La causa del Lupus es desconocida. Los científicos creen que existe una predisposición genética para la enfermedad,  más algunos factores ambientales. Algunos de estos factores ambientales implicados son: infecciones, fármacos, la luz solar, el estrés en exceso, algunos medicamentos y hormonas femeninas o estrógenos.

La base genética se fundamenta en que se puede presentar en varios miembros de una misma familia o que es  más frecuente en los hombres afectos de Klinefelter cuyo cariotipo es XXY. No se sabe si son uno o varios genes, los responsables de la enfermedad. Siendo los genes del cromosoma 1 y 6 losmásimplicados.

Al Lupus se le llama con frecuencia «enfermedad de mujeres,» a pesar  de que muchos hombres también están afectados de ella.
Los factores hormonales pueden explicar el por qué el Lupus ocurre con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. El Lupus puede atacar a personas de cualquier edad y ambos sexos, aunque ocurre más frecuentemente en mujeres después de la pubertad o en la madurez sexual. El aumento de los síntomas de la enfermedad antes y después de los periodos menstruales, y/o durante el embarazo, apoya la creencia hormonal. Los síntomas de la enfermedad son los mismos en hombres que en mujeres. Las mujeres africanas, indios americanos y personas de origen asiático, desarrollan Lupus con más frecuencia que las mujeres caucásicas. Las razones para estas diferencias étnicas no están claras. La razón exacta de la mayor frecuencia de Lupus en mujeres y el aumento cíclico de los síntomas, es aún desconocido.

Algunos medicamentos son capaces de inducir Lupus. Algunas personas desarrollan Lupus después de tomar fármacos recetados para diferentes enfermedades. Los síntomas de éste tipo de Lupus son similares a aquellos de forma sistémica. Los medicamentos más relacionados con éste tipo de Lupus son la Hidralazina,  Procainamida, la Minociclina o las Hidracidas. El Lupus inducido por medicamentos es más común en los hombres, dado que este tipo de fármacos son prescritos más frecuentemente en pacientes del sexo masculino. Sin embargo, solamente el 4% de la gente que toma este tipo de medicinas desarrollará anticuerpos sugestivos de Lupus y muy pocos desarrollarán síntomas de Lupus. No obstante, hay que pensar en ello si al retirar el fármaco los síntomas van disminuyendo y desaparece la enfermedad.